BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

--------o0o--------

NGUYN VĂN BCH

NGHIÊN CỨU QUY TRNH BÁN TNG HP

VÀ TINH CH LOVASTATIN

Chuyên ngành: KỸ THUẬT HÓA HỌC

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS HOÀNG XUÂN TIN

PGS TS QUYN ĐNH THI

Hà Nội - 2013

LỜI CAM ĐOAN

----------

Tôi xin cam đoan công trình khoa học: “Nghiên cứu quy trình bán tng hợp và

tinh chế Lovastatin” là do chính tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của

TS Hoàng Xuân Tin và PGS TS Quyn Đình Thi. Các kt quả là hoàn toàn trung thực

và đáng tin cậy, chưa từng được công bố trong bất kì các công trình nghiên cứu nào

trước đây.

Hà Nội, tháng năm 2013

Tác giả luận văn

Nguyn Văn Bch

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Hoàng Xuân Tin (Đại học Bách khoa Hà Nội) và

PGS TS Quyn Đình Thi (Viện Công nghệ sinh học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công

nghệ Việt Nam) đã định hướng nghiên cứu, hướngdẫn tận tình, góp ý khoa học và sửa

chữa luận văn cũng như các công bố liên quan.

Tôi xin cảm ơn các thầy cô giáo Trường Đại học Bách khoa Hà Nội đã giảng dạy

và giúp đỡ tôi trong thời gian học tại trường.

Tôi xin cảm ơn các anh các chị tại Trung tâm Ha dược, Viện Ha học Công

nghiệp Việt Nam, đặc biệt TS Trần Bạch Dương đã tạo mọi điu kiện v hoá chất,

cũng như trang thit bị nghiên cứu và giúp đỡ tôi rất nhiu trong quá trình thực hiện

luận văn tại Trung tâm.

Tôi cũng xin cảm ơn gia đình và tất cả những người bạn đã động viên, giúp đỡ tôi

trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, tháng năm 2013

Học viên

Nguyn Văn Bch

 

MỤC LỤC 
------- 
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................................... 1 
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ............................................................................................ 5 
DANH MỤC CÁC BẢNG ......................................................................................................... 6 
DANH MỤC CÁC HÌNH .......................................................................................................... 6 
LỜI MỞ ĐẦU ............................................................................................................................ 7 
Chương 1. TNG QUAN TÀI LIU ......................................................................................... 9 
1  Đại cương v cholesterol máu cao ........................................................................... 9 
1.1  Bệnh học cholesterol máu cao ....................................................................... 9 
1.2  Các thuốc điu trị cholesterol máu cao ....................................................... 10 
2  Đại cương v Lovastatin ......................................................................................... 17 
2.1  Cấu tạo và tính chất hóa học ....................................................................... 17 
2.2  Hoạt tính sinh y học .................................................................................... 17 
3  Nguyên liệu tng hợp Lovastatin ........................................................................... 19 
3.1  Chủng nấm Aspergillus terreus ................................................................... 19 
3.2  Acid mevinolinic ......................................................................................... 22 
4  Các phương pháp tng hợp Lovastatin .................................................................. 22 
4.1  Bng con đường ha học ............................................................................. 22 
4.2  Con đường ha học kt hợp sinh học .......................................................... 27 
4.3  Phản ứng lactone ha điu ch Lovastatin .................................................. 29 
5  Tình hình nghiên cứu trong nước ........................................................................... 31 
6  Cách tip cận .......................................................................................................... 32 
Chương 2. CÁC PHƯƠNG PHÁP ........................................................................................... 33 
1  Nhận bit và phân lập các hợp chất ........................................................................ 33 
1.1  Chit phân bố .............................................................................................. 33 
1.2  Sắc kí lớp mỏng ........................................................................................... 35 
1.3  Sắc kí cột ..................................................................................................... 37 
2  Xác định cấu trúc của hợp chất .............................................................................. 38 
2.1  Điểm nóng chảy (mp) .................................................................................. 38 
2.2  Ph cộng hưởng từ hạt nhân ........................................................................ 39 
Chương 3. THỰC NGHIM .................................................................................................... 41 
1  Chit xuất acid mevinolinic từ sinh khối lên men .................................................. 41 
2  Phản ứng lactone hóa acid mevinolinic .................................................................. 43 
3  Tinh ch Lovastatin ................................................................................................ 44 
Chương 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................................ 46 
1  Chit xuất acid mevinolinic từ sinh khối lên men .................................................. 46 
2  Phản ứng lactone hóa acid mevinolinic .................................................................. 47 

 

3  Các yu tố ảnh hưởng đn phản ứng lactone hóa acid mevinolinic ....................... 48 
3.1  Ảnh hưởng độ sạch của acid menvinolinic ................................................. 49 
3.2  Ảnh hưởng của pH ...................................................................................... 49 
3.3  Ảnh hưởng của nhiệt độ .............................................................................. 50 
3.4  Ảnh hưởng của thời gian ............................................................................. 51 
3.5  Lựa chọn dung môi ..................................................................................... 51 
4  Tinh ch Lovastatin ................................................................................................ 52 
4.1  Tinh ch Lovastatin thô ............................................................................... 52 
4.2  Tinh sạch lại Lovastatin sạch ...................................................................... 53 
5  Phân tch sản phm khng định cấu trúc ................................................................ 54 
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 58 
TÀI LIU THAM KHẢO ........................................................................................................ 59 
CÁC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ................................................................................................ 63 
PHỤ MỤC ................................................................................................................................ 63 
 

DANH MỤC CÁC TỪ VIT TẮT

-------

C-NMR

Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy (Ph cộng hưởng từ

carbon 13)

H-

H COSY

Chemical shift correlation spectroscopy (Ph tương tác H-H)

H-NMR

Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (Ph cộng hưởng từ hạt

nhân proton)

brs

Broad of singlet (Mũi đơn rộng)

Hệ số phân bố

Doublet (Đỉnh đôi)

Doublet of doublet (Đỉnh đôi đôi)

DEPT

DEPT (Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer)

DHA

Docosahexaenoic acid (acid béo không no c 22 carbon và 6 nối đôi)

EPA

Eicosapentaenoic acid (acid béo không no c 20 carbon và 5 nối đôi)

HDL-C

High density lipoprotein – Cholesterol (Lipoprotein tỉ trọng cao)

HMBC

Heteronuclear multiple bond connectivity (ph tương tác xa của C-H trong

phân tử)

HMG-CoA

reductase

β-Hydroxy-β-methyl-glutaryl coenzyme A - reductase

HPLC

High-performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng cao áp)

HSQC

Heteronuclear single quantum coherence (Ph tương tác gần của C-H trong

phân tử)

IDL-C

Intermediate density lipoprotein – Cholesterol (Cholesterol của lipoprotein

tỉ trọng trung gian)

Coupling constant (Hng số ghép spin)

Hng số phân bố

LDL-C

Low density lipoprotein – Cholesterol (Cholesterol của lipoprotein tỉ trọng

thấp)

Lipoprotein

Multiplet (Đỉnh đa)

MPLC

Medium pressure liquid chromatography (Sắc ký lỏng trung áp)

NMR

Nuclear magnetic resonance (Ph cộng hưởng từ hạt nhân)

PPARs

Chất kiểm soát sự sao chép gen điu hoà chuyển hoá glucid, lipid

ppm

Part per million (Phần triệu)

R (%)

Hiệu suất chit

Singlet (Đỉnh đơn)

Triplet (Đỉnh ba)